Fue poeta, historiador, político, militar, periodista y traductor. Ocupó la Presidencia de la Nación
En 1865, estalló la Guerra del Paraguay (o Guerra de la Triple Alianza) y Mitre fue designado General en Jefe de las Fuerzas Aliadas de Argentina, Uruguay y Brasil.
Mitre había hecho un pronóstico demasiado optimista sobre la guerra: "En 24 horas en los cuarteles, en 15 días en campaña, en tres meses en la Asunción." Pero lo cierto es que la guerra duró casi cinco años. La victoria le costó al país más de 500 millones de pesos y 50.000 muertos. Del millón trescientos mil habitantes que tenía el Paraguay, sólo sobrevivieron 300.000, la mayoría mujeres y niños.
En 1868, culminó su período presidencial y se declaró prescindente en cuanto a apoyar a un candidato a sucesor, dejándole de esta manera el campo libre a Domingo Faustino Sarmiento, quien asumirá ese año la primera magistratura. Mitre, por su parte, fue electo senador por Buenos Aires. En 1869 compró el diario La Nación Argentina, fundado por Juan María Gutiérrez en 1862, y lo convirtió en La Nación, cuyo primer número salió a la calle el 4 de enero de 1870, mientras se libraban los últimos combates de la Guerra del Paraguay, con una tirada de mil ejemplares.
En 1901, al cumplir 80 años fue objeto de grandes homenajes y festejos. Pasó sus últimos años dedicado a la dirección de La Nación y a la traducción de La divina comedia de Dante Alighieri. Falleció a los 84 años el 19 de enero de 1906. Una multitud acompañó sus restos hasta la Recoleta